人體產(chǎn)生的已知的干擾素共有13種(小鼠中有14種)分為三大家族：I型，II型，III型。I型干擾素以IFN-α與IFN-β為主由先天性免疫細(xì)胞分泌;II型干擾素即IFN-γ，主要由活化后的T細(xì)胞分泌產(chǎn)生;III型干擾素為幾種IFN-λ，其已知的分布與功能都比較有限。

I型干擾素的產(chǎn)生：I型干擾素是參與抗病毒免疫的重要效應(yīng)分子。它的產(chǎn)生主要由先天性免疫細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞)表面或內(nèi)部受體(Toll like receptor，NOD like receptor，RIG-I receptor，cGAS等)接觸到病毒特異性的抗原物質(zhì)(DNA,RNA)，然后通過(guò)胞內(nèi)的信號(hào)分子傳遞(MAVS，STING，TBK，IKK等)，最終激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3/7從而啟動(dòng)I型干擾素基因的表達(dá)。

I型干擾素的信號(hào)傳遞：I型干擾素是分泌型蛋白，它們的受體是一類(lèi)位于細(xì)胞膜上的異源二聚體(由IFNR1與IFNR2兩個(gè)亞基組成)。配體受體的結(jié)合后會(huì)激活下游的蛋白激酶JAK1與TYK2，激酶活化后會(huì)激活胞漿內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子STAT1與STAT2，倆者聚合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)協(xié)助IRF9轉(zhuǎn)錄下游的一些效應(yīng)基因。

I型干擾素的抗病毒免疫保護(hù)效應(yīng)：1、體外研究普遍證明，IFN通過(guò)促進(jìn)下游一些ISG(IFN stimulated gene)的表達(dá)，從而達(dá)到一致病毒復(fù)制的能力。這些基因包括MX1，PKR，OAS，IFITM，APOBEC1，TRIM等。2、同樣，體內(nèi)試驗(yàn)也證明：當(dāng)小鼠缺失IFNR1/2時(shí)，對(duì)皰疹病毒，生里基森林病毒，豆苗病毒，腦膜炎病毒等感染失去抵抗能力。以最受關(guān)注的免疫缺陷病毒為例：通過(guò)對(duì)恒河猴進(jìn)行SIV感染(相當(dāng)于HIV)，發(fā)現(xiàn)在阻斷IFN信號(hào)通路后，病毒庫(kù)容積增大，CD4+T細(xì)胞加速減少，加速了艾滋病的感染效率。如果此時(shí)向恒河猴體內(nèi)注射重組I型干擾素則會(huì)提高抗病毒基因的表達(dá)并抑制病毒的系統(tǒng)性感染。然而，持續(xù)的給藥則會(huì)使宿主"脫敏"，抗病毒基因的表達(dá)量隨之下降，艾滋病隨即繼續(xù)加速惡化。說(shuō)明I型干擾素的表達(dá)時(shí)間與劑量是十分關(guān)鍵的。3、一些研究發(fā)現(xiàn)I型干擾素能夠促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的活化，提高細(xì)胞表面MHC-II與輔助刺激因子CD80，CD86的表達(dá)，從而增強(qiáng)其抗原呈遞的能力。另外，一些研究認(rèn)為I型干擾素可以直接作用于CD4+與CD8+T細(xì)胞以及B細(xì)胞，提高它們的活化水平。

I型干擾素的負(fù)面效應(yīng)：然而，最近的一些研究發(fā)現(xiàn)I型干擾素可能會(huì)導(dǎo)致病毒感染中的免疫抑制以及炎癥反應(yīng)，從而使疾病發(fā)生惡化。在SIV感染猿猴的模型中，研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈的I型干擾素反應(yīng)在病情惡化的動(dòng)物體內(nèi)比較常見(jiàn)，而病情穩(wěn)定的動(dòng)物體內(nèi)I型干擾素的表達(dá)量相對(duì)較低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，I型干擾素會(huì)引起細(xì)胞表達(dá)TRAIL(一類(lèi)細(xì)胞凋亡受體)，從而引起細(xì)胞的死亡。免疫細(xì)胞的死亡則會(huì)促進(jìn)病毒的復(fù)制與感染。另外，在急性感染中，I型干擾素的過(guò)量表達(dá)會(huì)引起細(xì)胞的凋亡與組織的損傷，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，從而使疾病發(fā)生惡化。

此外，I型干擾素在抗細(xì)菌及抗真菌感染中也有一些正面與負(fù)面的效應(yīng)，因?yàn)椴惶匾圆辉儋樖觥?/p>

綜上，我們了解了I型干擾素的產(chǎn)生機(jī)制與作用機(jī)制，以及其在抗病毒免疫過(guò)程中的主要作用于負(fù)面影響。希望這些信息能夠幫助我們開(kāi)發(fā)抗病毒感染的I型干擾素藥物。

閱讀：  2016-04-21 15:43:46