抗擊白血病的一種新方法

當一個基因發(fā)生突變并使一種酶變得極度活躍時，會發(fā)展為慢性骨髓性白血病，從而導致骨髓中的造血干細胞迅速成長為異常細胞。這種酶——Abl激酶，是激酶家族的一員，充當我們細胞中許多功能的一個開關(guān)。在慢性骨髓性白血病中，可以用結(jié)合該酶特定部位的藥物，靶定極度活躍的Abl激酶并阻斷它，旨在最終殺死快速增長的癌細胞。然而，治療往往受限于一個事實，那就是，癌細胞可以使自己適應并產(chǎn)生耐藥性。Abl激酶可以“打開"某些參與許多細胞功能（包括細胞生長）的分子。在慢性骨髓性白血病中，包含Abl激酶編碼基因的染色體，與另一條染色體互換，導致被稱為“費城染色體"的現(xiàn)象。當這個突變發(fā)生在骨髓的血液干細胞中時，Abl激酶會與另一種蛋白質(zhì)融合，變成一種解除管制的、活躍的酶。這致使大量造血干細胞發(fā)育成為異常類型的白血細胞，從而產(chǎn)生慢性粒細胞白血病。為了治療這種類型的白血病，我們研究組使用的藥物能夠特異結(jié)合并阻斷Abi激酶的一個部位（稱為活性部位）。顧名思義，這是結(jié)合分子并打開它們的酶部位。因此，用藥物阻斷活性部位，可停止費城突變所致的Abi激酶極度活躍，減緩甚至消除異常的癌血細胞生成。問題是，靶定Abi激酶的活性部位，往往會導致癌細胞適應并產(chǎn)生耐藥性，使它們更加難以殺死。目前，我公司相關(guān)專家?guī)ьI(lǐng)的一個研究小組，發(fā)現(xiàn)了一種新的方法，可間接阻斷Abi激酶的活性。可以系統(tǒng)地使Abi激酶發(fā)生很小的策略性突變，這使得它的三維結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。然后，他們檢測了該酶的每種突變版本，以探討它的功能是否會發(fā)生改變。研究小組基于以前的研究——表明Abl激酶可由自身另一部分（稱為SH2區(qū)域）間接控制，這個區(qū)域靠近活性部位。通常情況下，SH2區(qū)域通過打開和關(guān)閉活性部位來調(diào)控它。但是在費城突變的情況下，調(diào)控喪失。有關(guān)專家發(fā)現(xiàn)，當費城突變發(fā)生作用時，SH2區(qū)域?qū)嶋H上“夾住"打開Abi激酶的活性部位，迫使其進入超速。