昨天《自然》雜志發(fā)表了一篇用分子鏈接策略尋找mTOR耐受乳腺癌藥物的文章。mTOR有分別與雷帕霉素和ATP結(jié)合的兩個口袋，但這兩個口袋都可能會發(fā)生變異，所以令雷帕霉素類似物以及ATP競爭性mTOR抑制劑如AZD8055活性下降。作者的策略是把與這兩個口袋結(jié)合的分子通過一個無張力片段接在一起。因?yàn)榻Y(jié)合能相加后活性成指數(shù)增長，所以鏈接后分子即使對變異型mTOR也有足夠的親和力。因?yàn)檫@兩個口袋相距較遠(yuǎn)，所以他們能找到的最佳鏈接片段含有39個重原子。這個被稱作RapaLink-1的龐然大物似乎可以進(jìn)入細(xì)胞，并比雷帕霉素和AZD8055的物理混合物更有效抑制mTOR。

【藥源解析】：首先講講大背景。PI3K-AKT-mTOR通路是細(xì)胞生存的重要網(wǎng)絡(luò)之一，對很多腫瘤生長起關(guān)鍵作用但對很多正常功能也很重要。所以抑制這條通路的主要困難不是抑制程度問題，而是如何找到適合每個結(jié)點(diǎn)抑制的適應(yīng)癥。目前批準(zhǔn)的雷帕霉素類似物單方效果都一般，腎癌已經(jīng)被PD-1抗體擊敗。雷帕霉素類似物并未批準(zhǔn)用于乳腺癌，所以治療mTOR雙變異乳腺癌并非腫瘤治療最迫切的難題，雖然臨床上確實(shí)已觀測到這類變異。另外雷帕霉素最早作為免疫抑制劑上市，對免疫系統(tǒng)的影響復(fù)雜，在以腫瘤免疫療法為主的治療體系中找到合適的使用方法也不是一件容易的事情。

把兩個配體結(jié)合在一起增加活性這個理念早就有，但是并沒有什么太成功的例子。把兩個藥物水平配體結(jié)合在一起如果在理想狀態(tài)下將會產(chǎn)生類似不可逆配體一樣超高活性配體，但是39個原子的無張力長鏈會有大量的熵?fù)p失（即在無數(shù)構(gòu)象中只有少數(shù)能同時結(jié)合兩個口袋），所以RapaLink-1并沒有比兩個組成部分活性高很多。理論上可以使用剛性鏈接避免熵?fù)p失，但找到合適的剛性鏈接非常困難。他們沒有報(bào)道結(jié)合常數(shù)變化，但從多數(shù)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果看活性改進(jìn)有限。除了雙變異mTOR其它細(xì)胞實(shí)驗(yàn)活性我目測都在10倍以內(nèi)。當(dāng)然這里有過膜能力的區(qū)別，但是從那個三天的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)看，第一天療效就很明顯，說明過膜并非主要障礙。

作者沒有報(bào)道RapaLink-1的PK，但說最高耐受劑量是每天1.5毫克，說明這個東西毒性不小，可能半衰期短所以血藥濃度峰谷差別太大。如果PK不好，如何優(yōu)化這樣一個大分子將不是件容易的事，尤其是兩個口袋都要照顧到。RapaLink-1和雷帕霉素/AZD8055的物理混合物比療效改進(jìn)有限，毒性可能更大，所以治療窗口未必改善。這樣大的分子劑型選擇也是挑戰(zhàn)。

昨天有人把RapaLink-1叫做1+1>2的神藥有點(diǎn)夸張。它連藥都不是，更談不上神藥。另外自由能的1+1對應(yīng)的活性變化是指數(shù)的1+1，標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)該是2。RapaLink-1作為化學(xué)生物學(xué)工具分子有一定價值，要成為有競爭力的藥物困難重重。

閱讀：  2016-05-31 11:13:11