非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外長(zhǎng)期大量飲酒和其他明確的損肝因素所致的,以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床綜合征。

包括單純性脂肪肝(NAFL)及其演變的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化,胰島素抵抗(IR)和遺傳易感性與其發(fā)病關(guān)系密切。NAFL數(shù)年甚至數(shù)十年未進(jìn)

展,被認(rèn)為是良性病變,而NASH則可發(fā)展成為肝硬化、甚至肝癌。NAFL與NASH早期臨床表現(xiàn)相似,肝活檢成為鑒別兩者金標(biāo)準(zhǔn),但因肝活檢的侵

入性、可能發(fā)生并發(fā)癥、患者依從性差、在臨床實(shí)際工作中運(yùn)用較困難等原因,使研究者不斷尋找非侵入性鑒別診斷的方法。越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞凋亡在NASH的發(fā)展過(guò)程中具有重要作用,細(xì)胞角蛋白18(CK-18)作為肝細(xì)胞死亡產(chǎn)物在非侵入性鑒別診斷NAFL和NASH中具有新的研究?jī)r(jià)值,現(xiàn)

就CK-18關(guān)于這方面的研究綜述如下。

1 現(xiàn)有的NAFLD非侵入性診斷方法

1.1 非侵入性診斷方法的含義

NAFLD的非侵入性診斷方法是相對(duì)于肝臟穿刺下進(jìn)行的病理學(xué)診斷方法而言的,其操作較肝臟穿刺簡(jiǎn)便,患者痛苦小。目前臨床常用的NAFLD的非侵入性診斷方法包括臨床的癥狀、體征、血液學(xué)檢查、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢測(cè)的結(jié)合。除去大量飲酒和病毒感染等明確的肝損病因,NAFLD臨床表現(xiàn)比較隱匿,有些患者表現(xiàn)為沒(méi)有任何癥狀,有些僅表現(xiàn)為疲乏、肝區(qū)隱痛、消化不良的非特異性癥狀。NAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn),因此臨床上多伴有肥胖、2型糖尿病或糖耐量受損、血脂異常、高血壓等代謝綜合征組成部分中的一個(gè)或幾個(gè),這些伴隨疾病對(duì)NAFLD的診斷均具有協(xié)助作用。

1.2 常用的非侵入性診斷方法

1.2.1 血液學(xué)檢查 當(dāng)NAFLD導(dǎo)致肝臟細(xì)胞破壞后,生化上常常表現(xiàn)肝酶學(xué)的異常:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、C谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)等升高,主要以ALT為主,并且NASH比NAFL升高的水平更明顯,但研究也發(fā)現(xiàn)有些NASH患者,即使在肝臟穿刺證實(shí)有非常嚴(yán)重的NASH,肝酶水平也很少超過(guò)正常上限5倍以上[1],甚至約2/3的NASH在任意時(shí)候抽查的ALT值均在正常范圍波動(dòng),有研究發(fā)現(xiàn)不少病例整個(gè)NAFLD病程中ALT都處在正常范圍[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì),ALT的升高對(duì)NASH的非侵入性診斷的準(zhǔn)確率僅有40%左右,兒童中只有23%的ALT異常是NAFLD的預(yù)測(cè)指標(biāo)[3]。凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)、AST/ALT、A/G比值倒置等這些變化僅出現(xiàn)在NAFLD發(fā)展至肝纖維化末期或肝硬化期,因此,其NAFL與NASH鑒別的非侵入性診斷價(jià)值準(zhǔn)確性仍較小,實(shí)驗(yàn)室研究中對(duì)腫瘤壞死因子(TNF-A)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、脂聯(lián)素、視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)的研究較多,發(fā)現(xiàn)TNF-A、hs-CRP、瘦素等在NASH中的升高水平與肝臟病理變化并不完全一致,IL-6特異性也不高。脂聯(lián)素具有改善IR、抗炎、改善纖維化的作用,但其利用價(jià)值也正在研究中。另外,最近研究發(fā)現(xiàn),高水平的RBP-4與NFALD的輕度炎癥、輕度纖維化密切相關(guān),血清中的RBP-4升高可以降低肝臟疾病的嚴(yán)重程度[4],但Cengiz等[5]的研究卻并沒(méi)有與其取得一致。以上非侵入性診斷標(biāo)志物均不能全面有效地對(duì)NSAH進(jìn)行評(píng)估和分級(jí),許多研究都尚處于實(shí)驗(yàn)室研究的初級(jí)階段。

1.2.2 影像學(xué)檢查 腹部超聲檢查(US)對(duì)NAFLD的非侵入性診斷具有快捷方便的優(yōu)勢(shì),能判斷肝臟脂肪浸潤(rùn)的分布類型,提示是否存在顯性肝硬化,能較準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)中度至重度以上的脂肪#279#國(guó)際消化病雜志 2010年10月 第30卷 第5期 Int J Dig Dis, October25,2010, Vol.30, No.5肝,其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)到80%~100%[6],但是US對(duì)脂肪浸潤(rùn)面積<33%的病變敏感性大大降低,不能對(duì)肝臟病變程度進(jìn)行量化,更不能對(duì)NAFL及NASH進(jìn)行鑒別等。再次,腹部超聲的檢測(cè)分級(jí)有可能受到檢測(cè)者主觀判斷及臨床工作經(jīng)驗(yàn)因素、肥胖患者腹壁脂肪過(guò)厚等因素的影響。CT和MRI對(duì)肝臟脂肪變性均具有較高的敏感性,但存在費(fèi)用較貴,對(duì)人體有一定的輻射性等原因,使其臨床廣泛應(yīng)用受到限制[7]。目前,瞬時(shí)彈性成像(Trans-ient elastography,TE或者FibroScan)技術(shù)已運(yùn)用到肝臟纖維化的非侵入性診斷研究中,其原理為通過(guò)超聲波對(duì)組織彈性度檢測(cè)以達(dá)到判斷肝臟是否存在纖維化的目的,但大多數(shù)研究基于病毒性肝病[8]。最近,日本一項(xiàng)研究表明在非病毒性肝病的纖維化診斷中,TE也是一種具有較高利用價(jià)值的早期肝纖維化診斷和預(yù)測(cè)工具,其中NAFLD[9]。未來(lái)關(guān)于NAFLD的影像學(xué)發(fā)展方向不僅是在提高對(duì)NAFLD的診斷敏感性上,而且要在對(duì)NAFL、NASH的鑒別,NASH早期纖維化的發(fā)現(xiàn)上。

1.2.3 肝臟的纖維化預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng) 在NASH的病程進(jìn)展中纖維化是疾病發(fā)展至中后期的一個(gè)分水嶺,一旦纖維化大量產(chǎn)生、肝臟代償能力降低,疾病易進(jìn)展至肝硬化失代償、甚至肝癌。目前對(duì)NASH纖維化非侵入性判斷大多集中在聯(lián)合各體征、血液學(xué)檢查、影像學(xué)檢查綜合評(píng)分來(lái)進(jìn)行。Ratziu等[10]的BAAT評(píng)分總分在0~1分時(shí)對(duì)纖維化的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)100%,最高分為4分時(shí),其發(fā)現(xiàn)間質(zhì)纖維化的敏感性是14%,特異性為100%。EFL評(píng)分(基于?型膠原蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、透明質(zhì)酸所制定)可對(duì)不同病因的晚期纖維化有預(yù)測(cè)作用,且可能區(qū)分不同階段纖維化[11]。T(Fibro Test)評(píng)分最先應(yīng)用于HCV患者中,其結(jié)合五項(xiàng)生物標(biāo)志物(巨球蛋白-A2、載脂蛋白-A1、結(jié)合球蛋白、總膽紅素和GGT檢測(cè)值)對(duì)HCV的纖維化評(píng)分準(zhǔn)確性的AUC達(dá)到0.86(95%CI:0.77~0.91)[12]。研究發(fā)現(xiàn)FT評(píng)分的準(zhǔn)確性與肝臟病因無(wú)關(guān),影響其準(zhǔn)確性的主要是Gilbert綜合征、溶血和急性炎癥[13]。上述評(píng)分系統(tǒng)與病理診斷的進(jìn)展期、晚期纖維化一致性均較高。但是目前仍缺少一種非侵入性評(píng)分使NASH早期纖維化從NAFL患者中鑒別出來(lái),從而進(jìn)行早期干預(yù)治療。

閱讀：  2016-04-25 14:09:40