【新聞事件】：今天《自然藥物研發(fā)》雜志發(fā)表一篇耶魯大學Craig Crews教授撰寫的綜述，介紹雙特異小分子誘導的蛋白降解。這篇文章介紹了目前已知的蛋白降解技術，從無選擇性的熱休克蛋白抑制劑、到意外發(fā)現(xiàn)的AR、ER降解小分子、到機理未知的HyT、到Crews教授自己發(fā)明的利用連接酶降解的PROTACs技術。重點比較了PROTACs和其它蛋白去活技術如RNA抑制蛋白表達、不可逆抑制劑去活目標蛋白。PROTACs的目標是成為藥物，而不僅是用于靶標確證。

【藥源解析】：PROTACs技術原理很簡單。細胞內(nèi)有一個叫做UPS的蛋白降解系統(tǒng)，負責清除殘次蛋白。其催化部分是E3連接酶，但需要各種獲取底物的蛋白幫助尋找需要降解的蛋白。這個技術把目標蛋白配體和這些幫助UPS尋找底物蛋白的配體用化學鍵連接起來，這樣可以把本來不需要降解的目標蛋白降解。邏輯是If we cannot bring you to justice, we will bring justice to you。Crews是這個技術的主要發(fā)明人，已經(jīng)和若干大藥廠簽訂數(shù)億美元的合作合同。在此之前Crews還發(fā)明了蛋白組抑制劑Kryposis，該產(chǎn)品先后被Onyx、安進收購。Crews因此也掙了一筆，所以他是個靠破壞蛋白發(fā)家致富的科學家。

上周我們講過抑制蛋白是現(xiàn)在新藥的主要方向，但有時因為負反饋會增加被抑制蛋白表達、有些蛋白沒有足夠大的結(jié)合口袋（如轉(zhuǎn)錄因子等非酶蛋白）等因素有時足夠活性的小分子很難找到，或治療濃度太高導致副作用。已有的蛋白降解技術如RNA技術對壽命較長的蛋白效果不佳，不可逆抑制劑也至少要求一個當量的抑制劑。而PROTACs理論上只需要催化量的藥物，也可以在蛋白表達、修飾后選擇性降解同一基因表達的不同蛋白，所以存在一定理論上優(yōu)勢。

但這個技術也有自己的問題。雖然siRNA對長壽命蛋白效果有限，但是PROTACs對合成很快的蛋白也受限制，因為雖然E3連接酶更接近目標蛋白但降解仍需要一定時間。雖然不可逆抑制劑至少需要一當量，但PROTACs因為代謝、過膜等限制因素很難在低于蛋白濃度有效降解任何蛋白，也需要數(shù)倍蛋白濃度的治療濃度。選擇性也是一個大問題。雖然PROTACs不需要很深口袋，也不需和與功能相關的口袋結(jié)合即可降解目標蛋白，但是硬幣的反面是有些脫靶蛋白也更可能受到誤傷。雖然作者指出即使與脫靶蛋白結(jié)合能力一樣，也可以選擇不同E3連接酶底物來選擇性降解目標蛋白。但這需要首先知道哪些蛋白需要避免，而多數(shù)情況我們不知哪些可能是脫靶蛋白。當然最重要的因素是PROTACs是兩個藥物加上一個鏈接，分子即大又剛性差，所以代謝和過膜是很大問題。

和任何新技術一樣，PROTACs可能會在某些特定靶點上有較大優(yōu)勢，但要想成為一個通用技術還需要大量工作。另外這個技術顯然只對需要抑制的蛋白有效，對于發(fā)現(xiàn)激動劑無用武之地。目前這個技術還主要用于靶點確證。

閱讀：  2016-11-30 10:41:20