【新聞事件】：今天位于美國(guó)波士頓的生物技術(shù)公司Nimbus宣布其乙酰輔酶碳酸酶（ACC）變構(gòu)（allosteric）抑制劑NDI-010976獲得FDA快速審批資格用于治療NASH。Nimbus準(zhǔn)備今年上半年開始NDI-010976的二期臨床。非酒精脂肪肝研發(fā)管線又胖了一點(diǎn)。

【藥源解析】：隨著丙肝患者開始逐漸被治愈，據(jù)估計(jì)NASH會(huì)成為美國(guó)肝硬化和肝移植的頭號(hào)原因。最近幾年很多大公司開始進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域，但目前為止尚沒有批準(zhǔn)藥物。最領(lǐng)先的是Intercept的Obeticholic Acid （OCA），已經(jīng)開始三期臨床。如果成功這個(gè)產(chǎn)品據(jù)預(yù)測(cè)會(huì)成為今年最重要的新產(chǎn)品之一。但是鑒于OCA的LDL副作用以及三期臨床的兩個(gè)主要終點(diǎn)一個(gè)二期臨床沒達(dá)到，一個(gè)勉強(qiáng)達(dá)到，OCA上市仍有很大變數(shù)。另一個(gè)主要參與者Genfit的GFT505則因?yàn)榘参縿┍憩F(xiàn)太好在二期臨床失敗，股票現(xiàn)在還沒緩過勁來。Zafgen也有一個(gè)Beloranib類似物ZGN-839準(zhǔn)備做NASH臨床，但由于Beloranib的災(zāi)難似乎沒人太關(guān)注ZGN-839。最近默沙東、吉利德、BI也紛紛進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。NASH可能成為免疫療法以外制藥工業(yè)的一個(gè)主要競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域。

10年前ACC是個(gè)很熱門的代謝綜合癥靶點(diǎn)，很多制藥企業(yè)都曾經(jīng)有這個(gè)項(xiàng)目。ACC是脂肪酸合成的一個(gè)關(guān)鍵酶，抑制ACC即可以抑制脂肪酸合成又可以加快脂肪酸氧化代謝。所以可能有減肥、降酯三醇的療效，但多年的研究卻沒有發(fā)現(xiàn)臨床上安全有效的ACC抑制劑。NDI-010976據(jù)稱是一個(gè)ACC變構(gòu)抑制劑（即不是和酶的底物結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)），但化學(xué)結(jié)構(gòu)似乎沒有公開。這個(gè)化合物的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是在肝部蓄積，所以對(duì)主要在肝臟合成的脂肪酸抑制理論上有一定優(yōu)勢(shì)。但化合物在肝臟蓄積并不罕見。

代謝疾病藥物的開發(fā)十分困難。一是能量代謝是生物體最需要保護(hù)的功能，二是這類疾病通常不會(huì)短時(shí)間致命，所以對(duì)藥物安全性要求遠(yuǎn)高于腫瘤藥物。但是現(xiàn)在高熱量、低運(yùn)動(dòng)的生活方式造就了大量代謝病人，而且這類藥物幾乎都得終身使用，所以對(duì)藥廠的吸引力非常大。但是技術(shù)障礙最終占了上風(fēng)，現(xiàn)在從事代謝疾病藥物研發(fā)的企業(yè)已經(jīng)比10前大大減少。前兩天有一篇文章把BMS放棄糖尿病作為一個(gè)英明決定報(bào)道。上市的產(chǎn)品也沒有想象的那么盈利，比如最近上市的幾個(gè)減肥藥成為最令投資者失望的產(chǎn)品。

NASH是否會(huì)改變這個(gè)格局？這里面變數(shù)還有很多。因?yàn)闆]有NASH藥物上市，所以現(xiàn)在所有有關(guān)NASH的所有假說還都停留在假說層面。抑制脂肪合成就能改善脂肪肝現(xiàn)在只在文字上有一定道理。另外現(xiàn)在NASH的審批途徑也在摸索，F(xiàn)DA接受什么樣的臨床終點(diǎn)也沒有完全確定。如何監(jiān)測(cè)患者治療效果也沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。從NASH到肝硬化通常比較緩慢，F(xiàn)DA如果要求outcome臨床試驗(yàn)怎么辦? 這些風(fēng)險(xiǎn)都得由廠家自己承擔(dān)，所以藥價(jià)高是有很多原因的

閱讀：  2016-05-13 09:27:45